Pierwsza wzmianka historyczna o Lesznie pochodzi z 1393 roku. Wówczas osada Leszczno należała do Stefana z Karnina, który posiadał pieczęć herbu Wieniawa.
W początkach XVI wieku Leszno stało się znaczącym centrum reformacji. W 1543 Rafał IV Leszczyński herbu Wieniawa, kasztelan przemęcki, otrzymał od króla Zygmunta Starego zgodę na założenie na gruntach wsi, o tej samej nazwie osady miejskiej. W 1547 roku nadano prawa miejskie miastu, które posiadało już wtedy gimnazjum, w którym wykładał między innymi Jan Ámos Komenský oraz Jan Jonston.
Przez miasto przebiega Wielkopolska Droga św. Jakuba – odcinek szlaku pielgrzymkowego do grobu św. Jakuba w Santiago de Compostela w Hiszpanii. Znajduje się tu także założony w 1626 roku żydowski cmentarz, obecnie pozostała tylko jego mała część.
Unia Leszno jest jednym z najbardziej utytułowanych klubów żużlowych w Polsce.